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創(chuàng)新藥的開發(fā)，尤其是首創(chuàng)新藥的開發(fā)，由于最終能否成藥的不確定性，往往明里暗里藏著諸多風(fēng)險。正所謂“欲戴皇冠，必承其重”，也只有能夠經(jīng)得起這種不確定性風(fēng)險反復(fù)淬煉的創(chuàng)新藥公司，才能避免與別人爭搶低垂的果實，去贏得皇冠上的明珠，最終進化為一家偉大的公司。

近期，康寧杰瑞發(fā)布公告，稱其first in class（FIC）雙特異性抗體KN046（PD-L1/CTLA-4）在一項針對鱗狀非小細胞肺癌的III期研究由于OS未達成統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，暫未能夠揭盲。此消息被解讀為“KN046的III期開發(fā)失敗”，也導(dǎo)致康寧杰瑞的市值在短短時間內(nèi)就縮水了40%。

這種因為臨床開發(fā)的“利空”消息導(dǎo)致股價一夜之間大幅下滑的事件，似乎在中國Biotech公司身上也越來越多見，也有了更多納斯達克的味道。如果著眼于整個中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，這其實是很正常的現(xiàn)象，也是整個行業(yè)更加成熟的體現(xiàn)。畢竟做創(chuàng)新藥的玩家多了之后，無論是fast follow項目通過對外授權(quán)成功出海的成功案例變多，還是首創(chuàng)新藥項目的臨床開發(fā)失利消息增多，顯然都是一個概率會增加的事情。我們對于中國新藥項目失利的消息也應(yīng)該能更加接納，畢竟做me too臨床失敗的風(fēng)險是極低的，但是前途呢？

再回到KN046這個FIC項目上，它此次公告的III期研究項目真如外界解讀的是“已經(jīng)失敗”了嗎？我們不妨用一些篇幅試著更加科學(xué)地理解一下這件事情，也體會一下創(chuàng)新藥研發(fā)的風(fēng)險。

首先交代一下試驗背景，這項針對晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌患者的III期研究主要評估KN046聯(lián)合含鉑化療 vs. 安慰劑聯(lián)合含鉑化療的安全性和療效性，主要終點是無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）?？祵幗苋鹪?022年3月宣布這項研究在第一次期中分析時達到了預(yù)設(shè)的PFS主要終點，并計劃依此提交上市申請。業(yè)內(nèi)由此也對該研究能夠達到OS終點抱有較大期待，如果PFS獲益能夠轉(zhuǎn)化成OS獲益，KN046成功上市也就勝利在望了。

但是此次并沒有等到“OS達到主要終點”這種毫無爭議的研究成功消息，這個結(jié)果固然有些遺憾，但“暫未能夠揭盲”是否就等于KN046的III期研究已經(jīng)失敗了呢？當(dāng)下恐怕也不能直接下這樣一個結(jié)論。從臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計的角度簡單理解的話，就是當(dāng)前收集的患者死亡事件尚未實現(xiàn)試驗組和對照組的OS曲線分開。這個結(jié)果也跟KN046-301研究啟動時的背景有關(guān)，2019年時PD-(L)1藥物并未大范圍普及，因而康寧杰瑞未能充分考慮后線治療對OS的干擾程度。值得一提的是，非小細胞肺癌包括多個PD-(L)1抗體在內(nèi)的后線治療選擇增多，使得肺癌的mOS得到顯著差異的難度提高了很多。不過，由于目前的隨訪時間是19個月，隨著同時阻斷PD-L1和CTLA-4靶點帶來的OS增益逐漸顯著，KN046組仍然存在逆襲的可能。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會也沒有建議研究終止，而是繼續(xù)進行并進一步收集后續(xù)的OS數(shù)據(jù)直至最終OS分析。KN046這項在非小細胞肺癌中開展的III期研究的結(jié)果最終如何，大家不妨讓子彈再飛一會兒。

退一萬步講，即便KN046在這項適應(yīng)癥上的III期研究失敗了，也不代表KN046這個創(chuàng)新雙抗失敗了，畢竟強如K藥、O藥也不是每一項適應(yīng)癥都能開發(fā)成功，KN046在胰腺癌上的III期研究結(jié)果還可以再繼續(xù)保持期待。這就是FIC項目會“讓人歡喜讓人憂”的地方。

如何降低散發(fā)創(chuàng)新的風(fēng)險？

對于創(chuàng)新藥的開發(fā)，既要有高創(chuàng)新性又要有高成功率通常很難兩全，這中間是要有一個平衡，或者說能100%確保開發(fā)成功的創(chuàng)新藥項目也就失去了創(chuàng)新的屬性以及市場競爭力。像KN046這樣一個高度創(chuàng)新的項目，其非小細胞肺癌III期研究的成敗尚未定論，但對于行業(yè)已經(jīng)可以算是“開發(fā)創(chuàng)新藥有風(fēng)險”的一個示例。大家都知道，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新是散發(fā)的，如果是押寶于單個產(chǎn)品或單個技術(shù)的孤注一擲式創(chuàng)新，遭遇失敗的時候往往也就是“滅頂之災(zāi)”，若能夠建立組合創(chuàng)新策略，也會有更強的抗風(fēng)險能力。

再以康寧杰瑞為例，KN046也是其整體組合式創(chuàng)新策略的一個構(gòu)成。康寧杰瑞目前共有6款創(chuàng)新藥產(chǎn)品進入臨床階段，除了已經(jīng)通過外部合作成功開發(fā)上市的首創(chuàng)皮下注射PD-L1藥物KN035外，KN046、KN026和JSKN003都是極具創(chuàng)新性且競爭力的產(chǎn)品。

KN046（erfonrilimab）也就是前文提到的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，可以同時阻斷PD-L1和CTLA-4，并能靶向呈遞至腫瘤微環(huán)境，從而有效降低非腫瘤組織的藥物暴露。該產(chǎn)品面向的人群主要是重大腫瘤適應(yīng)癥患者以及PD-(L)1經(jīng)治或響應(yīng)不充分的患者。

KN046進度最快的適應(yīng)癥是針對鱗狀非小細胞肺癌（III期KN046-301研究）和胰腺癌（III期KN046-303研究）。如果說非小細胞肺癌是腫瘤藥企業(yè)的“兵家必爭之地”，胰腺癌幾乎相當(dāng)于臨床需求遠未被滿足的“荒蕪之地”，一線治療方案至今仍然為AG方案（吉西他濱+紫杉醇白蛋白）或FOLFIRINOX方案（奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸），生物靶向藥臨床研究在此領(lǐng)域取得的成功也是鳳毛麟角。KN046的胰腺癌II期研究（KN046-IST-04）獲得了不錯的療效數(shù)據(jù)，客觀緩解率（ORR）較AG方案歷史數(shù)據(jù)提高一倍（47.9% VS. 23.0%）。目前，KN046-303研究已按計劃完成受試者入組，康寧杰瑞也預(yù)計于今年Q4分析和讀出OS數(shù)據(jù)。

KN026（anbenitamab）是一款靶向HER2的雙抗，可以同時阻斷HER2的表位II和IV，發(fā)揮強大的抗腫瘤作用。目前，全球僅兩款HER2雙抗產(chǎn)品進入III期階段，另一款為zanidatamab（百濟神州/Jazz）。二者雖為同類競品，但首發(fā)適應(yīng)癥有所不同，KN026率先出擊一線HER2陽性乳腺癌和二線HER2陽性胃癌，而zanidatamab則先攻一線HER2陽性胃癌和后線HER2陽性膽道癌。

在一線HER2陽性乳腺癌中，KN026同樣取得了積極的II期研究（KN026-201）結(jié)果。KN026組患者ORR高達76.4%，與“雙妥”組合接近，且PFS超過了25個月，比“雙妥”組合中國試驗數(shù)據(jù)延長了8個月以上（非頭對頭）。近日，康寧杰瑞/石藥已獲批開展KN026頭對頭“雙妥”組合的III期臨床，值得期待。KN026聯(lián)合化療二線治療HER2陽性胃癌的注冊性III期臨床（KN026-001）也正在順利進行中。此外，KN026可與KN046聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同效果，該組合的療效已經(jīng)在II期研究（KN026-203）中得到了驗證。因此，KN026有望成為乳腺癌首款雙抗或者胃癌首個生物靶向治療二線方案。

JSKN003是康寧杰瑞在HER2賽道布局的一款雙抗ADC產(chǎn)品。DS-8201目前在HER2 ADC賽道建立了碾壓般的優(yōu)勢，所以康寧杰瑞在技術(shù)路線上選擇了差異化打法?？祵幗苋鹪?022年年報中提到，JSKN003對標(biāo)的是DS-8201，已在多個藥效學(xué)模型中顯示出可比性，并且可以覆蓋HER2高中低表達群體。另外，JSKN003采用了康寧杰瑞專有的一酶兩步糖基定點偶聯(lián)技術(shù)，相比于基于馬來酰亞胺-邁克爾反應(yīng)得到的偶聯(lián)物，血清穩(wěn)定性更高。

目前，JSKN003正在中國和澳大利亞開展I期臨床試驗，澳洲試驗已爬坡至6.3mg/kg，現(xiàn)階段的結(jié)果顯示其安全性良好?？祵幗苋鹩媱澩ㄟ^小樣本臨床試驗快速推進JSKN003的上市，力爭今年年底啟動其注冊性臨床。這條路如果真的走通了，也許康寧杰瑞會迎來“破圈”的新機會。

通過以上3款產(chǎn)品的介紹可以看到，康寧杰瑞在產(chǎn)品開發(fā)上并不是單點創(chuàng)新的思路，而是基于其生物藥研發(fā)平臺建立的組合創(chuàng)新策略，包括單域抗體、雙抗、雙抗ADC等藥品技術(shù)形式和差異化適應(yīng)癥選擇等?？祵幗苋饎?chuàng)始人徐霆博士曾在接受采訪中表示：“康寧杰瑞要做有技術(shù)壁壘和真正滿足臨床需求的產(chǎn)品。正是基于這一初心，康寧杰瑞才能源源不斷地產(chǎn)出創(chuàng)新產(chǎn)品。”

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